V prípade melanómu nie sú známe základné biologické mechanizmy zodpovedné za rozdiely medzi pohlaviami
Najnovší výskum na ľudských bunkách a myšiach naznačuje, že zmeny vo fibroblastoch súvisiace s vekom prispievajú k vzniku agresívneho melanómu odolného proti liečbe u mužov.
Vedci z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center zistili, že ľudské kožné fibroblasty vykazujú vekovo a pohlavne špecifické zmeny v proliferácii a reakcii na stres a že mužské fibroblasty starnú rýchlejšie v dôsledku zvýšených hladín reaktívnych foriem kyslíka. Informoval o tom portál GEN.
Je všeobecne známe, a dokazujú to aj štatistiky zo Slovenska, že riziko vzniku melanómu sa zvyšuje s vekom. „Starší pacienti, teda nad 55 rokov, predstavujú 40 percent diagnostikovaných melanómov, často diagnostikovaných v pokročilých štádiách, so zníženým prežívaním špecifickým pre melanóm v porovnaní s mladšími pacientmi,“ napísali autori.
Muži sú podľa nich viac ohrození ako ženy a majú tendenciu k agresívnejším, ťažko liečiteľným melanómom, najmä vo vyššom veku. Nie je však známe prečo. „V prípade kožného melanómu nie sú známe základné biologické mechanizmy zodpovedné za rozdiely medzi pohlaviami a komplikujú ich klinické premenné, ako je anatomické miesto, fototyp kože, index telesnej hmotnosti a variabilita imunitných reakcií,“ uviedli autori.
Profesorka Ashani Weeraratna spoločne s kolegami dokázala, že vekom podmienené zmeny normálnych buniek v nádorovom mikroprostredí (TME) prispievajú k vzniku rakoviny. Fibroblasty vytvárajú kolagén, bielkovinu, ktorá dodáva pokožke štruktúru a pevnosť. V predchádzajúcom výskume dokázala, že zmeny súvisiace s vekom vo fibroblastoch podporujú šírenie nádorových buniek melanómu a vedú k horším výsledkom.
„Predchádzajúca práca nášho laboratória ukázala, že starnúce dermálne fibroblasty podporujú ,prepínanie fenotypu‘ melanómových buniek. Starnúce mikroprostredie podporuje inváziu melanómu a metastázovanie v dôsledku zmenených sekrétov fibroblastov a tieto zmeny prispievajú k horším klinickým výsledkom v závislosti od veku,“ uviedla. Ako však dodala, nehodnotili vplyv pohlavia.
„Pritom pochopenie základných rozdielov v molekulárnych obvodoch medzi mužským a ženským nádorovým mikroprostredím je opodstatnené na určenie molekulárneho základu progresie melanómu a rezistencie na liečbu,“ dodala.
Nové štúdie vrátane analýzy fibroblastov z ľudských melanómov mužov a žien rôzneho veku potvrdzujú, že fibroblasty starnú u mužov a žien odlišne a že zmeny súvisiace s vekom, ku ktorým dochádza v mužských fibroblastoch, prispievajú k agresívnejším, ťažko liečiteľným melanómom.
Keď tím transplantoval nádorové bunky melanómu do starších samcov alebo samíc myší, zistil, že v bunkách transplantovaných samcom myší sa nahromadilo viac poškodení DNA. Nezáležalo pritom na tom, či transplantované nádorové bunky pochádzali od samcov alebo samíc myší.
„Nejde o samotnú mužskú alebo ženskú nádorovú bunku. Rozdiely v poškodení DNA spôsobujú zmeny súvisiace s vekom v mužských fibroblastoch, ktoré tvoria mikroprostredie nádoru,“ uviedla Weeraratnaová.
Pri experimente, ktorý porovnával staré ľudské mužské a ženské fibroblasty, tím zistil, že mužské fibroblasty hromadia reaktívne formy kyslíka, ktoré stresujú a poškodzujú bunky. „Tieto údaje naznačujú, že stromálne bunky v staršom mužskom TME vyvolávajú viac oxidačného stresu v melanómových nádoroch v porovnaní so ženským TME,“ uviedli.
Zistili tiež, že starnúce mužské fibroblasty produkujú vyššie hladiny kostného morfogénneho proteínu 2 (BMP2), proteínu, ktorý sa zvyčajne podieľa na vývoji kostí a chrupaviek. To spôsobilo, že melanómové bunky sa stali invazívnejšími a odolnejšími proti cielenej liečbe.
Naopak, blokovanie produkcie BMP2 pomocou prirodzeného inhibítora ich urobilo citlivejšími na protinádorové terapie pri myších samcoch aj samiciach.
